当前位置:首页 > 新闻资讯 > 行业资讯
行业资讯

CDK4/6抑制剂在K-RAS突变的肺癌中或有一席之地

发布时间:[2017-11-07 ]

导读:尽管细胞周期素依赖性激酶(CDK)早在20年前就已经被发现,但是早期研制的CDK抑制剂的毒性均较高。现在,新一代选择性的CDK4/6抑制剂已经进入了临床应用阶段,用于乳腺癌患者的治疗。

这些新药也拟在K-RAS突变的恶性肿瘤患者中进行尝试。初期的研究结果表明其前景良好,但是在K-RAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床研究JUNIPER中,CDK4/6抑制剂abemaciclib却未能达到研究终点。 

不过,一次临床研究的失败可能不代表这条路走不通。那么,K-RAS突变与CDK4/6究竟有什么渊源呢??#22771;癈DK4/6抑制剂在哪些K-RAS突变的肿瘤中正在进一步探索呢?#22771;?#30475;Burns教授如何详解K-RAS与CDK4/6。

基础机制:联合表达预示肿瘤发展,抑制CDK4/6加速癌细胞衰老

由于K-RAS是人类恶性肿瘤中最常见的驱动基因之一,所以对于K-RAS基因的靶向治疗的需求愈发迫?#23567;?/span>

CDKs和KRAS信号均在癌症发生发展过程中具有重要作用。CDK4/6可以通过Cyclin D磷酸化视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白,介导肿瘤细胞从G1期向S期转化。CDK4/6的活性由INK4家族调节,INK4-CDK4/6-cyclin D轴经常在肿瘤细胞中基因性或外成性的改变。

并且,CDK4/6活性可能与抑制衰老和维?#32959;?#21270;细胞的作用。 

K-RAS突变是疾病发生发展时出现的最早、最重要的驱动基因之一。当K-RAS基因突变时,MEK/ERK、PI3K/AKT等下游通路,均会?#20013;?#24615;激活。

K-RAS突变激活与20%的人类肿瘤发生相关。大多数K-RAS突变为第12号、13号密码子的点突变,与EGFR单抗疗效呈副相关。 

KRAS突变患者可以通过PCR为基础的方法进行检测,常用方法包括等位特异性PCR、实时PCR和核酸测序等方法。 

最近也有研究检测外周血中ctDNA的K-RAS突变状态,与组织检测可以得?#36739;?#20284;的结果。至少5%的样本有非野生条带即可考虑为K-RAS突变。 

K-RAS突变肿瘤中,约30%为肺腺癌,与K-RAS野生型肿瘤相比的预后更差。?#20013;?#30340;RAS通路激活导致了更多突变的产生,进一步造成增殖、最终恶变。

K-RAS介导的肺腺癌模型中,CDK4的活性在肿瘤进展中扮演重要角色。CDK4和RAS联合表达能够诱导视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白的磷酸化,进一步导?#34385;?#34989;性肿瘤的发生。更重要的是,CDK4的敲除可以导致KRAS表达的细胞选择性衰老,这提示CDK4抑制剂可能是K-RAS突变NSCLC患者的选择之一。

约50%的结直肠癌(CRC)患者中有K-RAS突变,并可以导致RAF/MEK/ERK信号通路的?#20013;?#24615;激活。K-RAS突变提示应用抗EGFR药物效果?#24739;选-RAS突变的患者的治疗选择较少,?#22771;?#27809;有成功针对K-RAS基因突变的靶向药物。

临床应用?#21512;?#26395;与失败并存

从2015年2月开始,FDA先后批准了3个CDK4/6抑制剂用于激素受体(HR)阳性,HER-2阴性的进展期/转移性乳腺癌患者。雌激素受体传导通路与Cyclin D1-CDK联系密切,可能与乳腺癌细胞对抗增殖药物的敏感性相关,尤其是联合内分泌治疗时。不但如此,这些药物也在K-RAS突变的肿瘤中做出了很多尝试。

 Abemaciclib

Abemaciclib是CDK4/6抑制剂在K-RAS突变肿瘤临床研究中发展最远的一个。它是一?#20013;?#20998;子CDK4/6抑制剂,对CDK4有更好的选择性。Abemaciclib可以通过组织磷酸化、使视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白功能性失活,达到一致细胞周期进展的作用。

前临床探究提示,CDK4的抑制对K-RAS突变的肺癌细胞是致命的。一项入组了225例患者的临床研究,将abemaciclib应用在乳腺癌、NSCLC、胶质母细胞瘤和黑色素瘤患者中,探究了CDK4/6抑制剂在K-RAS突变NSCLC患者中的药代动力学、安全性、临床活性等结果。

68名NSCLC患者入组,29名有K-RAS突变。结果表明,K-RAS突变患者的疾病控制率为55%,野生型为39%。这些结果说明,K-RAS突变较野生型NSCLC患者对abemaciclib更为敏?#23567;?nbsp;

为了将最初的成功进一步推进,他们在2014年开展了JUNIPERⅢ期临床研究。该研究应用abemaciclib+最佳支持治疗对比厄洛替尼+最佳支持治疗,在既往接受过多线治疗的Ⅳ期NSCLC患者中进行。 

患者被随机分入abemaciclib 200mg q12h组或厄洛替尼150mg qd组,主要研究终点为OS,次要研究终点为无进展生存(PFS)时间和客观缓解率(ORR)。 

遗憾的是,这项研究未能达到主要研究终点。但是相关企业表明,对照组的OS超过了根据既往数据的预期。同时,另一项研究表明,abemaciclib单药可以获得较好的PFS和OS,相关数据会在2018年的国际会议上发表。 

“虽然?#22771;?#22823;多数的KRAS突变进展期肺癌患者的数据不够好,但是我们仍对abemaciclib治疗这种肺癌时的抗肿瘤活性持乐观态度。” 

“Abemaciclib在NSCLC患者中的研究和其他癌种的研究也在继续。?#22771;埃?#27491;在进行一个Pembrolizumab联合abemaciclib的对Ⅳ期NSCLC、HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者中的3臂Ⅰ期临床研究。”

 Palbociclib

 3月31日,美国FDA批准了Palbociclib联合AI应用于HR阳性,HER-2阴性的转移性/进展期乳腺癌的一线治疗。数据来源主要为2015年和2016年两年FDA授予该药物扩大适应证的加速评审资格。 

至于K-RAS野生患者,palbociclib在CRC和NSCLC中均获得了较好效果。 

在K-RAS突变CRC的前临床研究结果表明,该药物可以?#34892;?#25233;制细胞增殖。患者来源的移植瘤模型中也表明,联合MEK抑制剂和palbociclib可以使肿瘤消退。 

2017年ACCR年会中表明,palbociclib和PD-0325901(一种MEK抑制剂)可以在K-RAS突变的NSCLC中显著提升患者的PFS。 

分开正在独立进行的另一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究探究palbociclib和PD-00325901或binimetinib(另一种MEK抑制剂)在K-RAS突变 NSCLC患者中的疗效与安全性,表现出了较好的抗肿瘤活性和可接受的不良反应发生率。

所以,CDK4/6抑制剂用于K-RAS突变患者以后也可以在联?#29616;?#30103;中进一步探索。就像其他所有激酶抑制剂一样,CDK4/6抑制剂也不会是治愈性的,肿瘤细胞最终会?#19994;?#32784;药的办法。对于耐药机制确定对于下一步治疗策略的设计也十分重要。

Copyright  2014  上海鼎晶生物医药科技股份有限公司  沪ICP备17022005号  Shanghai  Topgen  Pharmaceuticals
沪公安网安备31011502005145号
赌徒电子游艺