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转移性结直肠癌治疗新进展

发布时间:[2017-08-21 ]

美国Loree教授在Ther Adv Med Oncol上发文细述了对临床实践有改变的药物进展, 讨论了分子亚型和生物标志的重要性,以及治疗流程可能发生的改变。

20%的结直肠癌(CRC)诊断时已发生转移,25–30%的II/III期CRC治愈性手术后5年内复发,多数需全身治疗。典型的一线方案为FOLFOX/CAPOX或FOLFIRI/CAPIRI联合靶向药物,部分CRC可单药治疗,疗效不逊于联合治疗;患者对化疗有反应时,采用氟脲嘧啶±贝伐单抗维持治疗,疗效优于完全停用化疗;RAS野生型未接受过EGFR治疗者,三线帕尼单抗或西妥昔单抗±化疗,接受过EGFR治疗或RAS突变者给予瑞格菲尼和TAS-102(图1)。

图1 结?#32454;髦直?#24535;后mCRC的治疗流程。*对右侧RAS野生型肿瘤,抗EGFR治疗亦可考虑加入二线、三线或四线治疗,但不应当推荐一线治疗,对MSI-H患者一线进展后可考虑免疫节点?#31181;?#27835;疗,对一线接受FOLFOXIRI+贝伐单抗患者,不推荐改变的双药用于二线

一/二线和不同肿瘤部位与药物使用

接受氟脲嘧啶双药作为一线和二线治疗患者,奥沙利铂和伊立替康的顺序并不影响结果,用药顺序主要取决于当地治疗模式、毒性状况和患者并发症,对需要快速缩小肿瘤或有不良预后的患者可能获益于三药FOLFOXIRI+贝伐单抗,RAS突变者行双药或三药联合贝伐单抗是标准的一线治疗。

CRC分子亚型

NGS的进展允许鉴别CRC耐药途径,例如EGFR治疗后出现大量耐药改变,包括获得性RAS突变、EGFR突变、ERBB2扩增和MET扩增,只有明确患者出现哪种改变,才能更?#34892;?#30340;治疗。

1.RAS检测敏感性和宽度增加,鉴别更适合EGFR治疗人群

最初只明确了KRAS外显子2突变对EGFR治疗耐药,进一步分析发现KRAS和NRAS突变均可致EGFR治疗耐药,约56%mCRCs存在RAS耐药突变,既往PCR法只能发现40–45%突变人群,突变患者接受EGFR治疗不但不能获益,反而有损害。

以往定义RAS突变达10%以上对EGFR治疗耐药,但有研究报?#36182;推?#31361;变,甚至只有0.1%的突变也可导致耐药。CAPRI-GOIM研究采用较临床常用分析方法更敏感的方法进行检测,KRAS突变比例增加了15.9%。CRYSTAL研究报告了RAS突变频度对EGFR耐药的影响呈梯度发生,极?#25512;?#31361;变依旧可获益于化疗联合西妥昔单抗治疗。

不同的分子改变和在研药物

1.BRAF突变mCRC

mCRCs 有8–10%存在BRAF突变,常与MSI共存,多发生于RAS野生型,与不良预后和EGFR治疗效果差相关。BRAF是RAS下游,突变可致EGFR耐药。一线采用FOLFOXIRI+贝伐单抗治疗BRAF突变mCRC是一个选择,可改变mOS,不过三种细胞毒药物联合治疗的证据尚不充分,需要进一步研究。

单药BRAF?#31181;?#27835;疗BRAF突变mCRC只有5%反应率,BRAF+MEK双重?#31181;?#30340;疗效改善也并不极为显著,?#22771;?#26368;高的反应率是威罗非尼+西妥昔单抗+依立替康,达35%,PFS由2.0个月增加到4.4个月。?#22771;?#22823;量研究正在评估BRAF、MEK和EGFR?#31181;?#32852;合治疗的疗效。

2. MSI和免疫节点?#31181;?/span>

MSI发生于15%的CRCs,4%源于遗传性胚系MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM突变,其余源于体突变,多为MLH1启动子过甲基化所致。mCRC时MSI发生率为5%,可鉴别哪些II期患者获益于化疗,鉴别?#21046;?#32508;合征(LS)以指?#25216;?#26063;成员筛查。当免疫组化发现MMR蛋白表达缺失时应进一步检查BRAF突变,BRAF突变通常发生于MSI肿瘤,但几乎均发生于散发于MLH1过甲基化引起的MSI,可?#34892;?#25490;除LS,图2为LS诊断流程。

图2 MSI与?#21046;?#32508;合征诊断流程

MSI可指导mCRC是否适合免疫节点?#31181;?#27835;疗,派姆单抗治疗MSI CRC的反应率为40%,MSS肿瘤为0,纳武单抗+?#30103;?#21333;抗治疗MSI CRC反应率为33.3%,而MSS只有5%,因此推荐免疫节点?#31181;?#27835;疗MSI CRC。

对于MSS肿瘤?#22771;?#27491;在进行免疫调节研究,试图将免疫原性低的“冷”肿瘤转化为“?#21462;?#32959;瘤,有研究采用MEK?#31181;?#21518;发现能?#31995;?#32959;瘤浸润淋巴细胞和PDL1,改善免疫治疗反应,这?#32622;?#30123;调节源于MAPK信号途径,与抗原递呈和T细胞受体信号相关。

3.ERBB2扩增

3–4%的mCRCs存在ERBB2扩增,1–2%存在突变。扩增导致EGFR治疗时的低反应率和PFS缩短,不过突变的影响尚不清楚。III期疾病伴ERBB2突变或扩增时复发时间和OS缩短。HERACLES研究中采用曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗,反应率为30%,篮子研究中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗反应率23%,疾病控制率69%。?#22771;癊RBB2扩增的检测尚未标准化,可遵循乳腺癌检测方法,NGS方法对筛查这一少见亚型有帮助。

4. 融?#31995;?#30333;

来自?#26087;?#20307;易位的融?#31995;?#30333;在CRC中也有描述,可能会成为药物靶点。R-spondin融?#31995;?#30333;最常见,存在于10%CRC中,与APC突变无交叉,致Wnt信号异常。靶向R-spondin联合PORCN?#31181;?#21487;阻滞Wnt分泌,或采用单抗?#31181;?#34701;?#31995;?#30333;均可在CRC模型上产生治疗反应,需要进一步临床评估。

ALK和RET融?#31995;?#30333;发生率均不足1%,与ALK融?#31995;?#30333;阳性肺癌相似。临床前研究?#20801;荊?#32467;直肠肿瘤伴有ALK易位时对克唑替尼和entrectinib敏?#23567;ET融?#31995;鞍子?#29790;格非尼的临床治疗反应相关,体外研究支持此类肿瘤对靶向RET的药物敏?#23567;?/span>

新药

1.一线治疗后的血管内皮生长因子?#31181;?/span>

贝伐单抗与化疗联合一线治疗CRC能改善生存,进展后继续应用贝伐单抗也可一定程度改善OS。阿柏西普作用于VEGF受体1/2,与FOLFIRI联合作为二线治疗,无论患者是否曾接受过贝伐单抗治疗,OS和PFS均有改善。雷莫芦单抗可与VEGF受体2的胞外部分结合,与FOLFIRI联合治疗一线FOLFOX+贝伐单抗进展患者,mOS和mPFS均改善。

二线VEGF?#31181;?#27835;疗的获益在临床研究中可见,但其临床意义尚不清楚。需要注意的是,在二线环境下VEGF?#31181;疲?#26080;论阿柏西普还是雷莫芦单抗均未与贝伐单抗相比较,而且这二种药物均较昂贵,NCCN更支?#30452;?#20240;单抗。

2.三线和四线口服药物治疗选择

瑞格非尼和TAS-102均已获批治疗难治性mCRC。瑞格非尼靶向多个靶点,可一定程度上改善mOS,最多见的副反应为?#32959;?#32508;合征和疲?#20572;壳?#26377;研究正在采用人参、运动、鱼油和培哚普利减少其发生,一个小型研究认为小?#24247;?#22622;米松与瑞格非尼联合应用能减低治疗相关疲劳。

RECOURSE研究中TAS-102可改善mOS,副反应率与?#21442;考?#30456;似,但3/4级毒性更多,多为血液学异常。有回顾性研究?#20801;?#26080;论治疗顺序,瑞格非尼与TAS-102的?#34892;?#24615;相似。RECOURSE研究?#20801;?#26082;往接受过和未接受过瑞格非尼治疗患者采用TAS-102治疗的获益相似。

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