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陆舜教授畅谈肺癌免疫治疗的今朝与未来

发布时间:[2017-08-01 ]

半个多世纪以来,肿瘤的药物发展历经了多个阶段,从早先的“杀敌一千,自损八百”的细胞毒类化疗方案,逐步发展到现在的炙手可热的分子靶向药物和免疫检查点抑制剂等。今年的ASCO大会已圆满落幕,在本届ASCO大会上,有哪些关于肺癌免疫的最新内容最值得我们回味和关注?中国研究者,如今在肿瘤的临床试验中扮演着越来越重要的角色,陆舜教授也有很多的心得和体会,在试验设计上、在人群的选择上、在生物标志物的探索上……让我们一起来倾听名嘴大咖畅谈免疫治疗的今朝与未?#30784;?/span>

ASCO大会已经完美落幕,您能否给我们盘点一下本次ASCO上肺癌免疫治疗的最新进展?

陆舜教授:今年的2017 ASCO会议上,有几项关于肺癌免疫治疗的研究我特别关注:

第一项是关于checkmate024试验PFS2的研究。去年checkmate024的研究结果在ESMO会议上公布,引起了肺癌领域的轰动。其首次奠定了PD-L1≥50%的强阳患者中,免疫治疗与化疗头对头比较,完胜化疗。这也改变了美国的标准治疗,FDA随即批准了该药在一线使用的适应症。今年在ASCO报?#36182;腜FS2的结果再次证明:这部分患者在疾病进展后,采用其它治疗后的总生存仍然改善,其PFS2仍然较化疗组好。PFS2的指标也被?#20998;轊MA作为终点考核指标,结论显示:pembrolizumab的PFS2同样优于化疗。意味着,这些患者的获益是长久的、?#20013;?#30340;。 

第二项OAK研究的结果也在去年ESMO上公布,该研究探索了atezolizumab二线治疗的效果。研究结果显示,以RECIST标准为PD的患者继续使用免疫治疗药物同样能够延长患者的生存。该研究的意义在于:提示我们可能需要探索和改良?#22771;癛ECIST关于PD的标准,另外此类药物在未来是否可以跨线治疗?所谓跨线治疗,我们可以从最初安维汀抗血管生成的?#36866;?#20013;得到启发,我们在肠癌中证明了跨线治疗的可行性和?#34892;?#24615;。同样,这?#32456;?#23545;微环境的免疫治疗药物对于部分患者是否可行,因为此类药物的毒性相?#36234;系停?#23427;可以和很多药物进行组合。

还有第三项比较小的研究也引发?#19994;?#20851;注,该项II期研究证实:在小细胞肺癌中,一线化疗后使用pembrolizumab进行维持治疗,未得出阳性结果。

?#22771;?#22312;中国有进行很多的免疫治疗相关临床研究,请您为我们大?#38470;?#32461;一下总的研?#22771;?#20917;,这些研究在入组人群的选择上,有什么特殊?#21058;浚?/strong>

陆舜教授:总体而言,在未来,免疫药物的临床试验设计无非是三种:一种是单药,第二种是与化疗的联合,第三种是免疫和免疫的联合。

现在单药对比化疗的研究?#30142;?#29992;以PD-LI为界值的高选择人群,pembrolizumab为PD-LI≥50%,nivolumab为PD-LI≥25%,其它仍在探索中。

第二种,与化疗的联用,现在有一项化疗+pembrolizumab的阳性结果,具体结果要到ESMO上公布。我们中国?#27493;?#35201;开展包括Atezolizumab+化疗在内的相关临床研究。

第三种情况相对少一些,因为其前提是两个免疫药物的联合。现在比较成熟的是两个CTLA-4+PD-L1的联合,已经走到III期临床。包括BMS的Ipilimumab+Nivolumab ,以及AZ的Durvalumab+ tremelimumab。?#22771;?#22312;中国,还没有企业进行相关的研究,但随着对免疫检查点的了解的深入,将来可能会探索出IDO+PD1、LAG-3、CD137+PD1抑制剂等。

免疫治疗的研究越来越火热,Durvalumab作为PD-L1抑制剂也在各领域如火如荼的开展研究,您作为本次试验国内PI,能否介绍下该试验的研究背景及研?#21487;?#35745;?

陆舜教授:Pearl研究是一项在中国开展的单药对化疗的一线研究,通过对checkmate026研究结果的失败分析,我们对人群加以选择,并分别以25%和50%作为cut-off值,我认为这也是该试验的一个创新,既能通过50%确认是否能重复pembrolizumab的结果,又能看是否有更多的患者获益,所以我们增加了25%作为另一个界值。当然,试验的样本量要求会更大一些。

肿瘤资讯:关于免疫抑制剂的生物标志物检测,有PDL1检测、 MSI、MMIR等,你如何?#21019;?#36825;些生物标志物将来的发展? 

陆舜教授:免疫治疗在所有瘤种中,对于不加选择的人群的?#34892;?#29575;大约为20%。当年陈列萍教授在实验?#19994;?#21160;物试验中所取得的数据约为17%左右。所以,至少70%-80%的患者实际上并未从中获益。然而免疫药物价格昂贵,且具有一定的特异性,那么探索Biomarker成为一种必然。其次肺癌医生通过过去10靶向治疗的经验,从Biomarker选择患者中尝到了甜头。从而促使了我们对于Biomarker的探索。但免疫治疗的Biomarker的探索相对更复杂一些,因为其实际上不单针对肿瘤,同时是针对微环境。

这就涉及到三个因素四个方面。

第一个因素是肿瘤因素,那么我们会考虑TMB、MSI等。

第二个因素是肿瘤微环境,我们考虑的比较多的是PD-L1的表达,其不单在肿瘤中,在免疫细胞中同样有表达,是微环境的有关指标。

第三个因素是免疫学的改变,?#28909;紓?#32959;瘤浸润Treg细胞、Treg细胞的比例、CD8+细胞的比例,以及IDO、LAG-3等免疫的情况。

最后,以往更多的抗肿瘤治疗并没有涉及有关宿主本身的情况。现在我们知道肠道菌群基因组的改变可能可以预示免疫治疗的效果。所以,这三个因素四个方面都要考虑,这远比肿瘤的靶向治疗来得复杂。

但不管怎样,我们探索的这些Biomarker批准与否都需要通过临床试验,现在美国FDA只批准了PDL1的表达和MSI这2个。TMB的数据只来源于一个回顾性的小样本分析,因此仍然需要前?#38774;?#30340;临床试验不?#20808;?#35777;实,?#22771;?#21482;是预测了一种可能。其他包括IDO、肠道菌群等,都还需要做更多参数支持。

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