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【鼎晶快报*2017.10月刊】学术进展

发布时间:[2017-11-02 ]

1乳腺癌风险基因不再只是BRCA!还有72个新的遗传变异被确定

2013年好莱坞女?#21069;布?#20029;娜·朱莉切除乳腺来降低自身患癌的可能,这即给乳腺癌遗传风险进行了空前科普,也引起了很多争议。由于乳腺癌由大量遗传变异与环境之间复杂的相互作用所引起,她所携带的BRCA基因突变和乳腺癌并不能划等号。

而今,更多的乳腺癌风险遗传变异被揭晓,将在乳腺癌预防上带来很大改变。这些变异,由Nature及Nature Genetics杂志所报道。这两篇文章的成果来源于由六大洲、300多个不同的机构、550名研?#31354;?#32452;成的“OncoArray Consortium”的努力。他们总共分析了27万5千名妇女的遗传数据,其中14万6千人被诊断出?#21152;?#20083;腺癌。

变异是常见的且多在基因调控区

通过将流行病学数据与乳腺组织的其他数据相结合,研究人员能够在大多数病例中对目标基因做出合理的预测。他们的研究首次表明这些基因和以前?#20999;?#19968;样,乳腺肿瘤发展的时候,癌细胞的DNA本身出现变异。

Oncoarray发现的大部分变异不在基因内部,而是在基因组中调节基因活性的区域附近。当研究人员研究这些遗传区域的模式时,发现这与?#20999;?#20854;他常见疾病相关的区域不同。

这两项研究中发现的风险变异是常见的:甚至?#34892;?#30001;一名百岁妇女携带,另一些则由半数以上的妇女携带。个别地来说,每个变异赋予的风险是适度的;然而,由于它们是共同的,其影响相乘,联合效应相当可观。例如,研究人员估计,有1%的女性患乳腺癌的几率是一般人群的3倍以上。如果将遗传变异与其他影响乳腺癌风险的因子(比如激素和生活方式因素)结合起来,就可以发现更大的风险差异。

雌激素受体阴性乳腺癌的不同

大约70%的乳腺癌患者都是雌激素受体阳性,这意味着此类癌细胞?#28304;?#24615;激素雌激素有反应,从而使肿瘤生长。然而,并不是所有的癌细胞都携带这种受体,另外还有雌激素受体阴性的乳腺癌。雌激素受体阴性的乳腺癌不响应他莫昔芬这样的激素治疗。

研究人员所发现的72个变异中65个是患乳腺癌倾向的常见变异,另外7个是患雌激素受体阴性乳腺癌的特异性倾向。这些研究确定了与雌激素受体阳性和阴性乳腺癌相关的基因区域,强调了这些是生物学上不同的癌症,它们的发展不相同。更好地了解雌激素受体阴性乳腺癌的生物学基础可能会导致更?#34892;?#30340;预防干预和治疗。

或改变现行方法建立更准确的筛查

研究人员认为,这些差异可能足以改变现在的做法,例如如何筛查不同乳腺癌风险的妇女。在许多国家,妇女从50岁开始接受乳房X光检查;由于?#26131;?#21490;风险增加的妇女可以更早地进行筛查,而?#20999;?#29305;别高风险的妇女可以通过更敏感的MRI筛查。

加拿大Laval大学的Jacques Simard教授说:“利用基因组研究的数据,结合其他已知危险因素的信息,将允许更好的乳腺癌风险评估,可以在乳腺癌高风险的女性中确定一个小而有意义的比例。这些女性可能会受益于更深入的筛查,比如从年轻?#26412;?#24320;始,或者使用更敏感的筛查技术,以便及早发现和预防疾病。与此同时,这种个性化的信息也将有助于使低风险妇女中的筛查模式能够进行调整。”


2Nature子刊:压力会让大脑基因的表观遗传发生改变

我们知道,基因功能不仅仅可以由DNA序列决定,当细胞核DNA序列没有改变时,基因功能仍然能够发生可逆的、可遗传的改变,这就是我们熟知的表观遗传现象。在这种改变中,最常见的就是DNA修?#21361;?#22914;甲基化修?#21361;?/span>

DNA碱基C(胞嘧啶)上的甲基化(5-methyldeoxycytosine,5mC)是哺乳动物基因组中最常见的一种表观遗传学修?#21361;?#30001;DNA甲基转移?#22797;?#21270;,通常情况下能够沉默基因的表达。在原核生物中,还存在另一种甲基化修饰——N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenine,6mA),它能参与?#22919;?#25269;御噬菌体入侵的过程,主要在宿主防御?#20302;?#20013;起作用。以前,科学家们认为真核生物基因组中的甲基化修饰类型只有5mC。但随着基因组学的发展,科学家们发现在真核生物,比如昆虫和哺乳动物基因组中也存在6mA修饰现象。但是,对于6mA在哺乳动物中的具体功能,科学家们知之甚少。

Emory大学医学院的Peng Jin博士团队研究和他们的同事研究了小鼠大脑的前额叶皮层区域基因的6mA修饰情况,这些小鼠受到来自环境的压力。科学家们发现,在压力条件下,小鼠脑细胞DNA中的N6-甲基腺嘌呤含量增加了4倍。甲基腺嘌呤修饰主要出现在内含子和基因间隔区。全基因组6mA和转录组分析发现,6mA的动态变化与一组上调的神经元基因或下调的LINE( long interspersed nuclear element)转座子表达的负相关。

压力诱导的甲基腺嘌?#26102;?#21270;所影响的基因与神经精神疾病有关的基因重叠,不过这一联系还需要进一?#38477;?#26597;。科学家们推测, 6mA对压力的异常反应可能会通过异位招募DNA结合蛋?#23376;?#23548;神经精神疾病。


3Cell首揭秘:引发癌症需要多少突变?肝癌仅4

150多年前,著名的查尔斯?达尔文(Charles Darwin)描述了不同的物种是如何通过自然选择的过程来实现进化的。?#29575;?#19978;,癌症也是由自然选择产生的。随着时间的流逝,突变会在我们身体的细胞内积累。在这篇新论文中,来自英国Wellcome Trust Sanger Institute的科学家们对癌症的这种“自然选择”进行了量化。

研究小组开发了一种方法来鉴定哪些基因与癌症进化有关,以及在这些基因中多少突变会导致癌症形成。具体来说,这项研究共涉及了29种癌症、7600多个肿瘤样本,首次提供了癌症发生所需突变数量的无偏估计(unbiased estimates)。

最终,结果?#20801;荊?#30284;症的形成需要1-10个突变,不同癌症类型所需驱动癌症的突变数量有很大的差异。举例来说,肝癌的发生平均需要约4个突变,而结肠直肠癌则需要10个左右的驱动突变(driver mutation)。此外,在对驱动29种不同癌症的主要癌症基因进行分类时,科学家们还发现了许多新的癌症基因。

论文的共同通讯作者兼第一作者I?igo Martincorena博士说:“我们的研究证实,大约一半驱动癌症的关键突变发生在还没有被鉴定为癌基因的基因上。这一发现告诉我们,尽管科学界已经对与癌症相关的大多数重要基因有了深入的了解,但还有更多的基因需要被研究。”

总体来说,这一研究成果提供了关于癌症发生越来越精确的理解,将助力靶向疗法的开发和应用。未来,类似的技术可在临床上用于鉴别导致患者癌症的特定突变(通常,每个肿瘤中会发现成千上万个突变),从而帮助实现癌症的精准治疗和个性化治疗。


4肿瘤?#31181;?#22240;子新调控机制被发现

我国科学家日前在肿瘤?#31181;?#22240;子调控机制研究领域取得新进展,首次发现一?#32959;?#24405;因子的非剪切体对肿瘤?#31181;?#22240;子p53具有重要调控功能,为癌症靶向治疗提供了新的方向。相关研究成果在线发表在国际学术期刊《科学进展》上。

医学界认为,人体细胞中的肿瘤?#31181;?#22240;子发生突变或缺失时,容易诱发肿瘤细胞恶性增?#24120;?#36827;而导致癌症。在细胞周期调控过程中,肿瘤?#31181;?#22240;子p53起?#25581;种?#32959;瘤细胞恶性增殖的作用。?#22771;?#24050;经发现50%以上的肿瘤中存在p53的突变,这说明p53基因与肿瘤细胞增殖存在重要联系。

2014年以来,重庆大学生物工程学院研究团队对肿瘤?#31181;?#22240;子p53的调控机制进行了研究。在对2000多个转录因子的筛选过程中,研究团队发现X盒子蛋白1(XBP1)的非剪切体XBP1-u对肿瘤?#31181;?#22240;子p53具有重要调控功能。当XBP1-u增多时,p53蛋白质的量相应降低,细胞周期和增殖的进展随之加快。而XBP1-u受?#25581;种?#26102;,可以降低肿瘤细胞的形成能力。

 “研究界以往对非剪切体XBP1-u的关注较少,XBP1-u对肿瘤?#31181;?#22240;子p53的调控机制是首次被发现。”论文通讯作者、重庆大学生物工程学院江启慧副教授介绍,这一新调控机制的发现,将使XBP1-u成为癌症诊断过程中重要的肿瘤标识物。

江启慧介绍,p53基因已被证明与肿瘤细胞的生长和凋亡明显相关,是进行肿瘤治疗的首选靶标。此次新调控机制的发现也为癌症靶向治疗提供了新的明确方向,推动p53靶标治疗药物研究从实验?#26131;?#21521;临?#30149;?/span>


5肝癌诊断型代谢标志物研究取得新进展

近日,中科院大连化物所高分辨分离分析及代谢组学研究团队在肝癌诊断型代谢标志物研究中取得新进展,相关结果发表在美国肝脏病血杂志上。

肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是世界范围内发病率位居第六、致死率居第三的恶性肿瘤,乙肝病毒感染是肝癌的主要风险因素。我国是肝癌的高发区,降低肝癌发病率、死亡率也是国家科技重大专项的重要目标之一。由于肝癌早期无明显临床症状,发展快且易转移,临床发现时大多已是中晚期,临床治疗效果不?#36873;?#20026;解决这一难题,急需发展新型、稳定可靠的方法实现肝癌的早期筛查。

研究团队联合了包括吉林大学附属第一医院,第二军医大学东方肝胆外科医院,华中科技大学同济医学院,厦门大学中山医院,?#26412;?#22823;学人民医院,山东省立医院等6家临床相关研究机构,纳入了1448例受试者,受试者中包括健康对照、慢性乙肝肝炎、肝硬化和肝癌等。研究人员采用了大连化物所自主开发的基于LC-MS的大规模代谢组分析技术,鉴定和验证了一组新型的肝癌组合代谢标志物:甘氨酸胆酸、苯丙酰色氨酸。大规模临床验证结果?#20801;荊?#35813;组合标志物能够?#34892;?#30340;在高风险的肝硬化患者人群中发现肝癌患者,其受试者操作特征曲线下面积(AUC)达到0.807-0.930,优于传统的肝癌临床标志物甲胎蛋白(AFP)的0.65-0.725,同时与AFP具有较好的互补性。二者联合应用可?#34892;?#36991;免AFP阴性肝癌患者的漏诊,联合应用的诊?#38505;?#30830;率可达80.6%-100%。

不仅如此,该组合标志物能够从肝硬化患者中灵敏的发?#20013;?#32925;癌(单一肿瘤?#26412;?/span><2cm)患者(AUC:0.753-0.866)。对肝细胞癌的诊断具有较好的特异性,不受胃癌、胆管细胞癌等疾病的干扰。

基于巢式人群队列研究的数据表明,该组合标志物可在肝癌发生提前1年对高危人群提供风险预测(AUC:0.79),联合AFP可进一步提高预测准确率(AUC:0.88),这一标志物组合有望用作肝癌临床前预测的指标。


6癌症易复发,是因为这些细胞会颠覆免疫?#20302;?/span>

对于癌症患者而言,最糟糕的状况莫过于癌复发、转移。而这也是造成多数患者死亡的主要原因。

即便治疗?#27492;?#25104;功,患者体内残留的肿瘤细胞也有可能“卷土重?#30784;薄?#36825;些“漏网之鱼”被称为微小残留病变(minimal residual disease,MRD),是癌症出现耐药性、免疫?#21491;?#30340;关键。

10 月 5,《Cancer Immunology Research》期刊在线发表一篇文章,揭示了这些残余细胞导致癌症复发的细节——它们会颠覆免疫?#20302;常由?#26597;、攻击肿瘤转变为促进、无视肿瘤的扩增。

来自于伦敦癌症研究所的 Kevin Harrington 教授带领团队完成了这一研究。更重要的是,他们发现,现有的免疫疗法可以对付这一恶化,阻止 MRD 对免疫?#20302;?#30340;改变。

“随着研究的深入,我们越来越明确——免疫?#20302;?#26159;我们?#34892;?#23545;抗癌症的核心。” Kevin Harrington 教授表示,“这一令人兴奋的新研究有助于解释,为什么有时候患者的免疫?#20302;?#33021;够?#34892;?#22320;对抗癌细胞,有时候却没有。”

研究团队以患黑色素瘤小鼠为模型发现,与创伤或者感染反应有关的免疫细胞因子(例如 TNFα、VEGF)能够促进 MRD 的扩增。

结果?#20801;荊?#27531;余的肿瘤细胞改变免疫?#20302;?#30340;过程依赖于两个关键因素的功能颠覆:

1) 肿瘤坏死因子 TNFα会从原发性肿瘤的?#31181;?#22240;子转变为刺激因子,从而确保残余肿瘤细胞的复苏和扩大。

2) 通常,原发性肿瘤诱导自然杀伤细胞(NK 细胞)介导的细胞因子反应,表现为低水平的 IL6 和高水平的 IFN-γ。但是,高表达 PD-L1 的残留癌细胞会上调 IL6 因子、?#31181;?IFN-γ,这一改变会导致自然杀伤细胞和 T 细胞活跃度降低。

令人欣慰的是,当患癌小鼠接受靶向 PD- 1 或者 NK 细胞的抗体治疗后,癌症复发的时间会延迟,或者根本不会复发。这意味着,封锁 PD-1、TNFα或者自然杀伤细胞的免疫疗法能够延迟或者预防癌症复发。


7NatureBRCA1 突变致癌的秘密

BRCA1 基因中的突变在 20 多年前就被发现与乳腺癌和卵巢癌的风险相关,但是 BRCA1 基因突变提高癌症风险的机制却一直未被澄清。日前,耶鲁大学 (Yale University) 的研究人员在《自然》杂志上发表的最新研究终于解开了 BRCA1 基因突变致癌的秘密。

自从在 20 多年前被发现以来,BRCA1 被认为在多种生理过程中起作用,这些生理过程包括 mRNA 剪接、微 RNA 生成、DNA 损伤信号传递、细胞周期检查点,以及通过同源重组修复 DNA 双链断裂(double strand break, DSB)。但是,科学家们却并不清楚 BRCA1 蛋?#33258;?#36825;些生理过程中的确切作用。

“接近 14000 篇关于 BRCA1 的研究论文已经被发表,你或许觉得我们已经彻底了解这个基因的一切,但是我们却没有.”文章的资深作者之一,耶鲁大学医学院分子生物物理和生物化学系的 Patrick Sung 教授说。阻碍进一步澄清 BRCA1 功能的一个障碍是无法提取到纯度足够高的 BRCA1 蛋白来进行生物化学分析。

在这项发表在《自然》杂志上的研究中,研究人员开发出一种依靠昆虫细胞的蛋白表达?#20302;场?#23427;可以让 BRCA1 和它的结合蛋白 BARD1 在昆虫细胞中大量表达。BRCA1 和 BARD1 蛋白可以形成非常稳定的复合体,研究人员将 BRCA1-BARD1 复合体纯化并且对它在修复 DNA 双链断裂过程中的作用进行了研究。

DNA 修复过程中,出现 DSB 的末端会被重新剪?#34892;?#25104; 3'单链 DNA 尾(3' single-stranded DNA tails)。这些单链 DNA ?#19981;?#19982;重组酶 RAD51 相结合,并且寻找与它同源的双链 DNA 形成一个称为 D -loop 的 DNA 蛋白复合结构。这个结构的产生是通过同源重组修复 DNA 双链断裂的重要一环。研究人员发现 BRCA1-BARD1 复合体能够直接与 RAD51 相结合,同时这个复合体对 D -loop 也有非常高的亲合力。进一步研究发现, BRCA1-BARD1 复合体能够促进和 RAD51 结合的 3' 单链 DNA 尾与同源双链 DNA 形成 D -loop。

当研究人员在 BRCA1 或 BARD1 基因中引入突变,导致 BRCA1-BARD1 复合体与 RAD51 的亲合力下降时,这些复合体都无法促进 RAD51 媒介的 D -loop 的形成。而且携带这些突变蛋白的细胞通过同源重组修复 DNA 损伤的能力?#21152;?#25152;下降。这些结果表明了 BRCA1-BARD1-RAD51 复合体在通过同源重复修复 DNA 损伤方面的?#34892;?#20316;用。

“确定基于 BRCA 的 DNA 修复通路的具体机制将帮助科学家们设计出更为?#34892;?#22320;杀灭癌细胞的药物,”Sung 博士说:“而且了解这一机制将给予医生们预测患者癌症风险的能力。”


8研究人员发现抗癌药西妥昔单抗的耐药新机制

肿瘤靶向治疗药物 cetuximab(西妥昔单抗)和 panitumumab(帕尼单抗)是用于结直肠癌治疗的两款关键药物,而结直肠癌是美国地区癌症致死率第二大的肿瘤类型。然而,很多具有基因突变的癌症患者往往会对这些抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗药物产生耐药或在接受治疗期间便出现耐药情况。研究人员试图理解出?#21482;?#24471;耐药的体内作用机制并主要将关注点集?#24615;?#22522;因突变因素,例如致癌基因 KRAS 的激活突变。

本次最新的研究,来自 Vanderbilt(范德比尔特)大学的研究人员发现了一种对 cetuximab 产生耐药的非遗传原因,研究结果发表在 10 月 16 日的《Nature Medicine》,该研究为克服这种耐药提供了策略方向。

范德比尔特大学医学?#34892;?#30284;症研究教授,本次研究的主要作者 Robert Coffey Jr. 博士表示:“通过我们对基因突变的仔细探寻,发现了对治疗药物产生耐药的另外一?#20013;?#24335;,这种耐药不是来自于基因突变,它属于药物耐药的表观遗传模式。”

Coffey 和他的同事们利用生长了结肠癌细胞的三维细胞?#22028;低常?#35813;?#20302;?#20013;的癌细胞最初对 cetuximab 敏感,研究人员发?#24535;?#36807;四个月的 cetuximab 暴露,耐药细胞株便会在?#22028;低?#20013;出现。

研究人员对出现的 cetuximab 耐药癌细胞进行了基因突变研究,但是并没有从中发现任何基因突变迹象。

作为同是上皮细胞生物学研究?#34892;?#20027;任以及医学与细胞与发育生物学教授的 Coffey 继续表示:“当我们排除了所有可能的耐药基因突变因素后,我们意识?#25581;?#23450;有一个有意思的原因发生,这也让我们不得不继续?#31185;?#26681;?#30784;!?/span>

经过研究,研究人员发现了在耐药癌细胞中出现了被称为 MIR100HG 的长的非编码 RNA 表达升高,MIR100HG 包含两种 microRNAs,miR-100 和 miR-125b,这两种 RNA 同样表达升高。长非编码 RNA 以及 microRNAs 均来自于基因组的转录,但是他们并不参与表达蛋白,相反,这些 RNA 物质协调了复杂的表观遗传过程并参与了基因表达的调节。

Coffey 和他的同?#36335;?#29616; miR-100 和 miR-125b 均会?#31181;?#20316;为 Wnt 信号通路负调控因子的五种不同基因的表达。当去除了这些 RNA,结果?#20801;?Wnt 信号的升高,而这会促进细胞的增殖过程。

当研究人员利用基因技术或药物将 Wnt 信号通路阻断,细胞?#22028;低?#20013;以及结直肠癌小鼠模型中的癌细胞会修复并变得对 cetuximab 敏感。

研究人员同时还对来自于 cetuximab 治疗后产生耐药的结直肠患者的肿瘤样本进行了测试,研?#31354;?#21457;现 10 个样本中,有 6 个发现了 MIR100HG、miR-100 和 miR-125b 的表达?#21487;?#39640;。这 6 个样本中,有两个存在基因突变,这也意味着,基因突变和表观遗传耐药机制可以同时出现。

另外,相类似的表观遗传机制的研究结果也在其他的结肠癌细胞株中以及头颈癌细胞株中发现。

上述研究结果?#20801;?#34920;观遗传调控使 Wnt 信号通路增强是癌细胞产生对 EGFR 信号阻断药物耐药的通常的耐药机制。

对于适用 cetuximab 治疗的患者(这些患者尚没有因基因突变产生耐药),对其进行 MIR100HG 表达量的检测是很有临床意义的,如若表达?#21487;?#39640;,则需要阻断 Wnt 通路。

Coffey 表示:“?#22771;?#26469;看,还没有可以?#34892;?#38459;断 Wnt 信号通路的强有力的药物,但是相关药物已经处在了临床研究之中。可以预见的是,cetuximab 联合 Wnt 通路?#31181;?#21058;,将可以增强 cetuximab 的活性或者可以预防耐药的发生。”

?#22771;埃?/span>Coffey 及他的同事正在利用三维细胞?#22028;低?#36827;行其他结肠癌细胞株类型的耐药机制研究,他们同时也在试图?#19994;?#21487;以选择性阻断 microRNAs 的方法,他们的初步研究结果表明该策略或许可以让存在 KRAS 突变的结肠癌细胞株对 cetuximab 敏感。


9P53 罕见突变有望预防胰腺癌

长期以来,p53 基因一直是肿瘤研究界?#34892;?#36259;的基因,因为它编码肿瘤?#31181;?#34507;白。但是,利用 p53 治疗癌症一直是挑?#20581;?#24050;知 p53 基因有多个突变,有超过 1,000 个其他基因受 p53 状态的影响,这增大了寻?#20057;种?#32959;瘤途径的?#35759;取?/span>

最近,斯坦福大学(MIT)医学院的科研人员报导,他们发现了一种可以使 p53 蛋白对胰腺肿瘤产生抗肿瘤作用的途径,并且发现了一个能加强这种抗癌能力的 p53 突变。

斯坦福大学团队在有胰腺癌倾向的小鼠上测试了几种不同的 p53 突变。他们发现了一个有利的突变,能增强 p53 基因和 100 个受其影响的基因。仅仅一年内,含有正常 p53 基因的小鼠有 40%死于胰腺癌,而具有有利 P53 突变的小鼠没有一个有肿瘤。

科学家们仔细研究了 100 个 P53 下游基因,试图?#39029;?#21738;些是?#31181;?#32959;瘤的关键因素。他们最后锚定在 Ptpn14 基因上,它能调节已知的促癌蛋白 Yap。该研究发表在《Cancer Cell》杂志上。

斯坦福大学研究小组发现的特定 p53 突变的一个主要特征是,在实验中它没有引起任?#38395;?#32974;发育问题,而以往已知的一些 P53 基因突变体会导致胚胎发育问题。通讯作者 Laura Attardi 博士是放射肿瘤学和遗传学教授,她将该突变体称为癌症预?#36182;摹?#29980;蜜点”。“胚胎发育没有受到任何明显的影响,而成年小鼠?#20801;境?#26174;著提高的抗肿瘤能力。”

但是,这个发现可以为治疗胰腺癌指明方向吗?Attardi 博士认为,通过更多地了解 p53-Ptpn14-Yap“轴?#20445;?#23558;可能发明一种模拟 p53 中有利突变的作用的疗法。例如,可能开发出一种能够在缺乏 p53 的肿瘤中?#31181;?Yap 的药物。

p53 的潜力?#20013;?#21560;引着生物技术企业家和投资者。新泽西州的 PMV Pharma 已经融资超过 1 亿美元,其在研药物管线包括 9 种与 p53 突变相关的癌症(包括混合性浆液性卵巢癌)。该公司预计明年将开始首次临床试验。

位于马萨诸塞州的 Aileron 公司在 6 ?#36335;?#30340;首次公开招股中?#25216;?#20102; 5600 万美元,这将有助于资助其旨在重新激活 p53 介导的肿瘤?#31181;?#30340;先导化合物开发。?#22771;?#35813;药物正在几类晚期实体瘤以及外周 T 细胞淋巴瘤中进行测试。

研究人员正在?#26377;?#22810;不同的角度着手攻克胰腺癌。这包括利用可能削弱癌症的代谢途径。例如,上个月,波士顿儿童医院(Boston Children's Hospital)的科学家描述了通过?#31181;?#31934;氨酸酶 2(ARG2)的活性来阻止癌细胞代谢氮,从而减缓?#36893;中?#40736;胰腺肿瘤生长。

斯坦福大学团队的下一步是确定他们发现的 p53 有益突变体是否可能与其他多种肿瘤类型有关。“我们想知道这是否是一?#32959;?#32455;特异的途径,” Attardi 博士说。


10吸烟能改变肺细胞引发癌症

吸烟会导?#36335;?#32454;胞的表观遗传变化,从而使人们患上癌症。现在,研究人员观察到了这些变化是如何随着时间的推移而发生的。

近日,刊登在《癌细胞》杂志上的美国约翰斯·霍普金斯大学医学院的调查报告表明,将?#22028;?#30399;中健康的肺细胞暴露于香烟烟雾冷凝液中 10 至 15 个月——相当于人吸烟 20 至 30 年,积累的表观遗传异常与多个基因的反常“关闭”有关,而这些基因?#21152;?#21161;于保护正常细胞免受癌症侵害。

之前,研究人?#26412;?#21457;现,30% 的肺腺癌患者?#21363;?#22312; KRAS 突变。KRAS 对人类癌症影响十分大:当正常时能控制调控细胞生长的路径;发生异常时,则导致细胞?#20013;?#29983;长。而且,这些肿瘤也存在研究中使用香烟烟雾暴露所产生的表观遗传异常。

“当你吸烟时,你正在建立表观遗传变化的基础,我们假设这会提高你的肺癌患病几率。而如果你不是烟民,你患肺癌的风险就较低。”该研究高级作者、约翰斯·霍普金斯大学 Sidney Kimmel 癌症综合?#34892;?#30340; Stephen B. Baylin 说,“如果你是一个吸烟者,尽管你仍然有十之?#21496;?#30340;机会不患肺癌,但因为这些表观遗传变化,你面临的风险仍较高。”

Baylin 和同?#36335;?#29616;,在烟雾暴露的 10 天内,肺细胞开始表现出异常。第一个变化是 DNA 损伤的细胞信号,以及与蛋白质 DNA 的更紧密结合,这些?#21152;?#21161;于出现上述表观遗传变异。仅仅在 10 到 15 个月后,DNA 开始被大量的异常甲基化标记所?#21754;恰?/span>

之后,研究人员将单一的 KRAS 突变引入肺细胞,然后移植入小鼠体内。这些细胞既包括暴露于香烟中的,也包括没有暴露的。结果?#20801;荊?#21482;暴露了 6 个月的细胞没有发展成肿瘤,但暴露了 15 个月出现了表观遗传变化的细胞,在小鼠体内发生癌变。

研究人员表示,这项工作表明了不同的突变的可能性,但如果在一定的时间和周期内停止吸烟,那么人们也有机会降低发病几率。“我们假设是有潜在可逆性变化导致了某一种肺癌。”该研究第一作者、约翰斯·霍普金斯大学博士后研究员 Michelle Vaz 说。


11平均而言,一到十种突变足以促进癌症产生

在一项针对29种癌症类型的7500多种肿瘤的研究中,来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、?#20998;?#29983;物信息学研究所和弗?#39280;?#26031;-?#27515;?#20811;研究所的研究人员首次对癌症产生所需的突变数量进行毫无偏见的估计。他们通过改进进化领域中的一种技术来证实平均而言,1~10种驱动突变(driver mutation)是癌症产生所必需的。这些结果也证实促进癌症产生的突变数量在不同的癌症之间存在着相当大的差异。相关研究结果在线发表在Cell期刊上。论文通信作者为韦尔科姆基金会桑格研究所的Peter Campbell博士和Inigo Martincorena博士。

在这项新的研究中,这些研究人员开发出一种方法来发现哪些基因参与癌症进化和这些基因发生多少突变会促进癌症产生。在未来,这类方法可能在临床中被用来鉴定在一名患者体内存在的上千种突变中,哪几种突变促进他/她的癌症产生。

150多年前,Charles Darwin描述了不同的物种在自然选择过程是如何进化的。癌症也是通过自然选择---它作用于我们体内的细胞随着时间的推移而积累的突变---而产生的。在这项研究中,这些研究人员从进化角度对29种不同癌症类型的7664种肿瘤中的自然选择进行量化。

这项研究的一个突出的发现是体内的细胞对突变耐受性良好。这是令人?#36291;?#30340;,这是因为个人从?#25913;改?#37324;遗传的突变经常是耐受性较差的,而且通常会随着时间的推移从人类中消失。然而,在人体的细胞中,随着癌症的产生,几乎所有的突变都会?#20013;?#23384;在,但不会影响细胞的存活。

这些研究人员也对导致29种不同癌症类型的主要癌基因进行登记。他们发现了几个新的癌基因,并确定了当前的癌基因清单的完整程度。

Campbell博士说,“我们解决了一个长期存在的?#30001;?#19990;纪五十年代就开始引发争论的问题:一个正常的细胞需要多少突变才能转化为一个癌细胞?#30475;?#26696;是一小部分。比如,平均而言,每名患者中的大约4种突变会触发肝癌产生,然而结直肠癌通常需要大约10种驱动突变。”

Martincorena博士说,“在这项研究中,我们揭?#22659;?#22823;约一半的促进癌症产生的关键性突变在迄今为止未被鉴定为癌基因的基因中发生。人们?#35759;?#21442;与癌症产生的最为重要的基因有了深入的了解;但是还有更多的基因?#24418;?#34987;发现。我们将需要进行过DNA测序的癌症数量汇总到上万种,以便发现这些?#24418;?#34987;鉴定出的基因。”

这项研究中开发的?#36335;?#27861;是个人化癌症治疗方面取得的重大进展。在未来,类似的技术也可用于临床以便在每种肿瘤内通常发现的上千种突变中,鉴定出导致一名给定的患者中的癌症产生的特定突变。


12新型乳腺癌药物能击败诱发多种类型癌症的癌基因-Ras

很多科学家都认为,阻断癌基因Ras的功能是癌症治疗的?#27688;?#26432;技?#20445;?#22240;为这些基因的突变会驱动癌症多种不同类型癌症的发展,人类机体中存在三种不同的Ras基因:H-Ras、K-Ras和N-Ras,这些Ras基因和癌症的发生直接相关;近日,一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中,来自弗吉尼亚联邦大学Massey癌症?#34892;?#30340;研究人员通过研究发现,一种批准的乳腺癌药物来那替尼(neratinib)不仅能够阻断Ras基因的功能,还能够阻断其它多个致癌基因的功能。

这项研究中,研究人员想通过研究确定是否药物来那替尼单独使用或同其它药物制剂联合使用,能够帮助杀灭?#20999;?#32454;胞肺癌细胞(NSCLC),这类癌细胞会对药物阿法替尼(afatinib)产生耐药性,阿法替尼和来那替尼被认为能够?#31181;艵GFR和HER2激酶的功能,这些激酶能够调节癌细胞的生长以及化疗耐药性;阿法替尼类似于来那替尼,然而来那替尼却能够不可逆地将其吸?#38477;紼GFR和HER2激酶上,这种吸附作用就能够永久阻断受体的功能,诱发细胞被靶向降解,如今研?#31354;?#21457;现,药物来那替尼?#23548;?#19978;能够杀灭对阿法替尼耐药的NSCLC细胞。 研?#31354;逥ent博士表示,当我们在显微镜下观察细胞时,我们能够看到来那替尼(而不是阿法替尼)能够促进较大的?#36951;?#22312;细胞外膜附近形成,在这些?#36951;?#20013;,我们发现,EGFR和HER2的受体会被破碎,但同时我们还发现了阴性的对照受体—c-MET;在科学研究中,阴性的对照实验常常并不会发挥作用,而且这就进一步验证了科学家们想要证明的实验结果。如果来那替尼能够在不吸附的情况下对c-MET进行破碎,那么获取其还会破碎其它的细胞膜蛋白。

研究人员所观察到的?#36951;?#26159;自噬过程的一部分,自噬是一种天然的机制,其会破碎并?#20197;?#24490;环细胞中多余的组分,由于其是一种膜蛋白,随后研究人?#26412;?#24320;始对Ras进行研究,有证据?#20801;荊?#24120;用的癫痫药物丙戊酸能够影响细胞自噬的调节,因此研?#31354;?#20915;定检测是否这种药物能够同来那替尼一起联合作用来阻断Ras的活性。

除了对阿法替尼耐药的NSCLC细胞外,研究人员还检测了丙戊酸和来那替尼联合对人类胰腺癌和卵巢癌衍生细胞上的作用效果,这些癌细胞中分别含有K-Ras突变及N-Ras突变。Dent表示,我们发现,药物来那替尼能够诱发细胞质膜出现一系列的“地震波?#20445;?#19981;仅会促进ERBB?#26131;?#21463;体(EGFF和HER2)降解,还会促使细胞膜中其它相关的受体被降解。我们计划进行额外的实验来更好地理解该过程。


13双磷酸?#20301;?#21487;降低乳腺癌死亡率

据英国《卫报》报道,英国最大的?#24739;?#20083;腺癌慈善机构称,如果有更多的妇女获能够得一种可以预防这种疾病的药物,则可以挽救其生命。

报?#33713;疲?#24179;价药物——双磷酸盐(Bisphosphonates),可减少英国乳腺癌死亡人数。双磷酸盐每天的成本约为43便士,用于治疗?#20405;适?#26494;症。2015年的一项研究表明,这种药还可以减少绝经后10年内的乳腺癌患者的发病数量,经过治疗后,她们的复发率从8.8%降到了6.6%。

英国最大的乳腺癌慈善机构(Breast Cancer Now)由抗英国乳腺癌慈善机构和英国防治乳腺癌运动两家机构合并而成,该机构声称,他们?#22771;?#27491;在为所有绝经妇女提供治疗乳腺癌的药物。苏格兰和威尔士的女性更容易获取这种药,因为苏格兰和威尔士的大部分癌症?#34892;畝加?#21806;卖渠道。尽管并非所有患者都能从中受益,但它估计,如果英国所有乳腺癌患者都接受这种药物,那么每年?#31361;?#20943;少1180例死亡病例,相当于所有死亡病例的十分之一。此外,英国乳腺癌组织和英国国民健康服务?#34892;?#30340;乳腺癌临床专家小组也支持使用双磷酸盐。

该慈善机构在?#29615;?#25253;告中称,在过去25年的发展后,资金缺乏导致乳腺癌的进展?#24052;?#28382;不前”。英国临床调试组的信息公开请求表?#20801;荊?#22269;内208个临床调试组中只有42个(20.2%)常为绝经后的病人提供这些药物。还有13家临床调试组(6.2%)表示,他们?#24067;?#23558;投入这项行动。由于大量乳腺放射科医生流失,人们对筛查的接受率降低,(到2020年将减少21%,到2025年将减少32%)危机正在隐约逼近。

?#20843;?#28982;我们在近几十年看到了实实在在的进步,但这些数据凸显了英国国民健康服务?#34892;?#22312;乳腺癌诊疗方面到达了一个令人担忧的瓶颈期。”该机构首席执行官摩根(Morgan)说。“资金压力现在正影响着英国癌症战略,但繁文缛节仍在阻止科研的重大突破惠及英国国民健康服务?#34892;?#30340;患者。”“在发病率越来越高的情况下,政府和英国国民健康服务?#34892;拿?#26377;解决疾病预防和继发性乳腺癌的问题——我?#20999;?#35201;看到紧急行动。”

然而,英国国民健康服务?#34892;?#24182;未接受该机构的?#36335;?#29616;。英国国民健康服务?#34892;?#30340;一位发言人说:“这份报告存在根本性的缺陷。?#22771;?#20083;腺癌的存活率处于历史最高水平。除了升?#26029;?#20195;放射治疗设?#31119;?#30830;保更快地获得最有前景的新癌症药物之外,我们还计划在未来两年内投资2亿英镑来支持现代化诊疗。”


14、促进癌变的转录因子或能?#34892;б种?#40657;色素瘤发展

近日,一项刊登于国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自Roswell Park癌症研究所的研究人员通过研究发现,对一种癌症类型非常?#34892;?#30340;疗法或许会促进其它类型的癌症不断进展,相关研究或有望帮助研究人员开发能够?#34892;?#25269;御癌症的新型疗法。

转录因子FOXQ1是一种大家熟知的癌基因,此前研究人员发现FOXQ1与机体癌变发生直接相关,包括多种类型的乳腺癌、结直肠癌、肝癌和卵巢癌等,为了更好地理解FOXQ1参与其它类型癌症的发病机制,研究人员Mikhail Nikiforov等人调查了蛋白FOXQ1在黑色素瘤发病过程中所扮演的关键角色,黑色素瘤是一种特殊类型的癌症,相比其它癌症而言,黑色素瘤的发病源于不同类型的细胞。

研?#31354;?#21457;现,FOXQ1能够?#31181;?#40657;色素瘤细胞的生长;Nikiforov教授表示,这项研究中最大的发?#24535;?#26159;,FOXQ1能够准确?#31181;?#40657;色素瘤细胞中相同的基因并且?#31181;?#30284;变进程,此前研究人员并未发现过癌细胞能够对单一基因产生如此大的反应,当然了这对于?#34892;?#31649;理癌症(比如开发新型疗法)或许非常重要,同时相关研究结果也能帮助癌症患者在消灭癌症的同时避免药物的不正确使用。

研究人员认为,转录因子FOXQ1能够?#31181;?#35825;发癌变的黑色素瘤细胞中相同过程的发展,而这?#36824;?#31243;取决于两种类型蛋白质之间的平衡,即b-连环蛋白和TLE?#26131;?#25104;员;当同FOXQ1相互作用时,这些蛋白就能够将彼此转化成为转?#25216;?#27963;子或?#31181;?#23376;,从而就能够诱导或者?#31181;芅-?#26222;?#34507;白(CDH2基因)的表达,而N-?#26222;?#34507;白是肿瘤侵袭和转移的主要调节子。

最后研?#31354;?/span>Nikiforov总结道,我们希望未来能够对上述相互作用进行更为深入的研究,同时利用这种逆响应过程更好地理解如何更好地控制黑色素瘤和癌变的发生,也为开发新型抗癌疗法提供新的希望。


15、维持化疗前进行SBRT可改善转移性?#20999;?#32454;胞肺癌的生存

根据最近一项II期研究的结果,在开始维持化疗之前进行立体定向体内放射治疗(SBRT)能够显著改善有限转移性?#20999;?#32454;胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(PFS),该结果在圣地亚哥举行的美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会上公布。

美国德克萨斯大学放射肿瘤学助理教授Puneeth Iyengar博士认为,即使在免疫治疗时代,也没有大量的转移性NSCLC患者对全身治疗?#20013;?#32784;受,然而,我们的结果,针对每个癌症领域放射治疗的增加大大改善了患者?#38498;?#32493;化疗的反应。这一发现表明,包括放射治疗在内的局部治疗可以与化疗联合起来,以延长转移性NSCLC局部复发患者复发的时间。

主要背景

大约60%的?#20999;?#32454;胞肺癌(NSCLC)患者处于IV期疾病,但按照标准一线化疗,引入维持化疗会导致无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)受益有限。晚期疾病的进展最常见于原发部位,通过介入局部的立体定向消融放射治疗(SAbR),与维持化疗相比,PFS和OS有改善的潜力。

立体定向消融放射治疗与手术不同,是无创性的,毒性作用有限,允许NSCLC化疗快速开始。体内越来越多的部位适合SAbR治疗5?#20301;?#26356;少的治疗。最近全球调查?#20801;荊?#23613;管缺乏更高级别的数据,但是SABR已经被大量应用于转移性NSCLC患者的巩固或抢?#30830;?#26696;。根据以往的经验,研究人员尝试进行了一项随机的第2阶段研究,验证SAbR是否可以与维持化疗协同作用以改善患者的PFS。

主要方法

共有29名患者(9名女性和20名男性)IV期NSCLC患者入组; 14例(中位数[年龄] 63.5 [51.0-78.0]年)分配给SAbR加维持化疗组,15例(中位数[年龄],年龄70.0 [51.0-79.0])分配到维持化疗组。患者必须接受4至6个周期的一线铂类化疗,通过RECIST(实体肿瘤反应评估标准)获得稳定的疾病或?#19978;?#21453;应。接受EGFR阳性和/或ALK阳性NSCLC一线靶向治疗的患者被排除。患者在登记前通过CT、PET-CT或磁共振?#19978;?#35786;断不超过6个位点的颅外疾病(包括原发性),以及在?#20301;?#32954;中不得超过3个。一线和维持化疗的选择由医学肿瘤学小组自行决定。 维持化疗包括厄洛替尼,培美曲塞,多西紫?#21363;迹?#21513;西他滨或贝伐珠单抗。 给予维持化疗,直到出现疾病进展,不能容忍的毒性作用或死亡。中位随访9.6个月。

主要结果

临床分析发现,SAbR加维持化疗组的PFS(9.7个月)比维持化疗单独治疗组(3.5个月)有显著改善(P = 0.01) 两组的毒性作用相似。 没有现场失败,SAbR组的整体复发?#24335;?#20302;,而单独接受维?#31181;?#30103;的患者在现有疾病部位外出现进展。

主要结论

维持化疗前合并SAbR与单纯维持化疗相比,?#34892;?#36716;移性NSCLC患者的PFS几乎翻了三倍,而毒副作用没有差异。SBRT加维持化疗也有利于局部控制率和远处转移延迟。?#21152;蠸BRT的患者在原发性疾病部位没有复发,而仅接受维?#31181;?#30103;的患者中,仅?#24615;技?#30149;部位的7次失败。在分析时,接受维持化疗的15例患者中有10例进展了,而14例也接受放射治疗的患者中有4例发生了进展。后者的直接放射治疗区域均无复发。

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