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【鼎晶快报*2017.10月刊】技术进展

发布时间:[2017-11-02 ]

1张康团队?#19994;?#32925;癌“?#32925;啤保?/span>ctDNA甲基化或成肿瘤筛查新宠

国际权威学术刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Materials》在线发表了加州大学圣地亚哥分校人类基因组医学研究所所长张康教授和中山大学肿瘤防治?#34892;?#24464;瑞华教授课题组的一篇《Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma》研究论文,该研究基于大规模的临床数据分析和深?#28982;?#22120;学习得到了用于肝癌早期筛查、风险评估和预后监测的甲基化模型。论文第一作者为中山大学肿瘤防治?#34892;?#39558;卉妍博士和韦玮博士,通讯作者为张康和徐瑞华。

得到甲基化模型

对于肝癌的早期诊断,?#22771;?#20020;床上使用的血清甲胎蛋白(AFP)含量检测手段灵敏度较低。

张康团队的这项研究共使用了1098例肝癌患者和885例正常人的临床样本数据。首先根据肝癌样本和正常样本的临床数据从485,000个甲基化标记(来源于TCGA数据库)中筛选出了1,000个甲基化标记,随后挑选出扩增效率较高及甲基化特征多样化的401个甲基化标记进行深入研究。通过深?#28982;?#22120;学习715个肝癌患者ctDNA和560个正常样本的临床数据,从401个甲基化标记中筛选出了10个甲基化标记,建立了肝癌的综?#38505;?#26029;模型cd-score。

研究发现,该模型在训练组(AUC=0.966)中特异性为94.3%,灵敏度为85.7%;在验证组(AUC=0.944)中特异性可达90.5%,灵敏度达到83.2%。cd-score不仅可以?#34892;?#29992;于肝癌与肝脏类疾病(乙肝、丙肝和脂肪肝)的鉴别诊断,还可以根据分期、治疗与否、手术是否残留和肝癌复发等肿瘤负荷情况与甲基化水平的关联用于肿瘤疗效预测和监测肿瘤复发。另外,相比AFP,除III期和IV期不太明显,cd-score在I,II,III期肝癌中具有更高的灵敏度和特异性,因而用于早期肿瘤诊断,疗效判断具有显著优势。

随后,研究人员又对1049例的肝癌患者的临床数据进行分析,得到综合预后模型cp-score(combined prognosis score),并拟合出了Kaplan–Meier曲线。预后情况不同的肝癌患者其cp-score会显著不同。多变量分析显示,cp-score和风险分级密切相关,并且可以作为一个独立的风险因子用于肝癌的风险分级。

ctDNA 甲基化的应用优势

“ctDNA相当于肿瘤细胞释放到血液中的身份?#32925;疲?#25105;们希望能够?#19994;?#32925;癌的‘?#32925;啤?#25552;高早期诊断的准确率。”徐瑞华教授这样说道。

张康教授也表示,该项目对1983例临床样本进行了研究,是迄今为止最大的临床样本量用于肝癌甲基化模型的研究,其灵敏度和特异性?#23545;?#36229;过传统的甲胎蛋白检测。对于肝癌的高危人群预警和术后监测,ctDNA甲基化的液体活检是十分必要的。

这项技术用于癌症早期筛查和预后监测简便快速,仅需抽取?#36127;?#21319;的血液即可完成检测,患者可避免活检创伤和放射性辐射;其次是诊断敏感性和特异性更高,误诊和漏诊率大大降低;再次可以实时监测肿瘤的疗效,并早于常规影像学检查数周乃至数?#36335;?#29616;肿瘤的复发;最后是经济性,尤其是在大规模肝癌筛查中的应用,能够节约大量宝贵的医疗资?#30784;?/span>


2新技术可更准确预测中风风险

中风是中医学对急性脑血管疾病的统称。它是以猝然昏倒,不省人事,伴发口角歪斜、语言不利而出现半身不遂为主要症状的一类脑血液循环?#20064;?#24615;疾病。由于中风发病率高、死亡率高、致?#26032;?#39640;、复发率高以及并发症多的特点,所以医学界把它同冠心病、癌症并列为威胁人类健康的三大疾病之一。

英国牛津大学日前发布的一项研究显示,一种新开发的磁共振成像扫描技术能更有针对性地检测中风风险,比起现有方法准确性更高。

动脉中的脂肪斑块破裂后容易堵住动脉,引发脑部缺氧而中风。现有的方法主要通过衡量颈动脉的斑块大小来检测一个人的中风风险。如果斑块被认为过大,那么医生就会建议病人通过手术将其移除。然而这个方法可能会遗漏?#20999;?#19981;太大但仍有破裂可能的斑块。

牛津大学学者与英国约翰·拉德克利夫医院的医生合作研发了一?#25351;?#36827;的磁共振成像扫描技术,可更全面检测斑块的情况。这种新技术能够准确分辨出具有破裂风险的斑块以及?#20999;?#27604;较稳定的斑块,前者往往含有更多胆固醇。

据这份已刊登在《美国心脏病学会杂志》的报告介绍,团队为了评估新技术的效果,在26位有中风风险的病患接受手术前利用这一技术检测了他们颈动脉中斑块的胆固醇水平,然后?#20154;?#20204;完成手术并移除了斑块后,团队再查看了这些斑块的实际胆固醇含量,结果与新技术检测数据相符。


3人工智能可以诊断结肠直肠癌 准确率达 86%

AI 在医疗领域有着广泛的应用前景,比如预测心脏病、侦测老年痴呆症。新研究告诉我们,AI 可以用来诊断癌症。日本研究人员?#19994;?#19968;套方法,可以用 AI 诊断结肠直肠癌肿瘤,在肿瘤变成恶性肿瘤之前就能发现。

怎么做到的?研究人员用 3 万多张照片组建一个数据库,里面有癌细胞照片,也有癌化之前的照片,然后他们用 AI 寻找二者的差异。机器学习将图片处理完成之后,研究人员输入大肠息肉 (colorectal polyp) 照片,放大 500 倍。程序?#24067;?#23601;可以判断大肠息肉是否患上癌症。

日本昭和大学(Showa University)的研究人员表示,AI 诊断的准确率高达 86%,相当不错。

对于结肠直肠癌而言,早早诊断相当重要,因为如果癌症处在早期,治愈率非常高,但是诊断出来往往已经进入晚期,此时癌细胞已经扩散到血流。当结肠和直肠的良性息肉变成恶性肿瘤,病?#21496;?#20250;患上癌症。有了 AI 的帮助,医生可以及早发现,让更多患者及时得到治疗。


4放疗结合光热治疗宫颈癌取得进展

宫颈癌是一种常见的致死性疾病,每年约 50 万人被确诊为宫颈癌,每年死于宫颈癌的患者高达近 30 万人。放疗是治疗宫颈癌的重要手段之一,尤其针对宫颈癌早期的患者以及不适合手术的人群。然而,传统的放疗治疗效果有限,并且存在?#29616;?#30340;毒副作用。当射线照射肿瘤部位时,只有一小部分射线被肿瘤组织吸收,而大部分射线通过了正常组织而引起?#20302;?#27602;性。因此,提高肿瘤组织对放疗的敏感性,开发肿瘤组织靶向的放射治疗,并协同其他安全?#34892;?#30340;治疗模式,是提高宫颈癌治疗效果并降低毒副作用的关键。

光热治疗是?#23665;?#32418;外光介导的物理治疗,可以产生局部高温杀死肿瘤细胞,并且不引起正常组织的损失。有研究表明,高温可以增加肿瘤组织对放疗的敏感性。因此,放疗结合光热治疗是一种极具吸引力的治疗手段。如何寻找合适的药剂,既能驾驭两种治疗模式,又能提高放疗的靶向性、增加放疗的敏感性,依旧是医学难题。

近日,中国科学院苏州生物医学工程技术研究所检验室研究员董文飞课题组与苏州市立医院物理师胡睿,根据临床实?#26159;?#20917;,构建了一种核壳型的磁金纳米?#25945;ā?#20182;们利用金纳米材料的表面等离子共振效应以及光电效应,实现了对宫颈癌的光热治疗与放疗增敏。研究人员利用四氧化三铁核心的高磁响应性能,通过外加磁场,提高了该纳米粒子对肿瘤细胞的靶向性,开发了高效安全的宫颈癌治疗模?#20581;?/span>

实验表明,该磁金纳米颗粒具有均一的球形形?#30149;?#26497;强的磁性、极好的生物相容性以及高效的光热转化能力。在细胞实验?#26657;团?#24230;的纳米颗粒在短时间的近红外光照射下,导致大量的宫颈癌细胞死亡。当结合放疗后,该纳米粒子展现了协同的抗肿瘤效果。同时,外加磁场进一步增强了这?#20013;?#21516;治疗对宫颈癌细胞的?#31181;啤?/span>

研究表明,磁金纳米颗粒在宫颈癌的靶向协同治疗上,具有极好的临床转化前景。


5新型基因检测技术或将更精准地评估女性乳腺癌的患病风险

日前,一项刊登在国际杂志Journal of Medical Genetics上的研究报告?#26657;?#26469;?#26376;?#24443;斯特大学NHS信托基金会的研究人员通过研究开发了一种新型基因检测手段,这种新型基因检测技术能够评估女性患乳腺癌的风险,这或许能够给有乳腺癌患病史的女性带来一定福利,研究人员计划在未来6个月内进入临床实践工作。

这种检测手?#25991;?#22815;准确预测不携带BRCA1/2基因突变的女性的乳腺癌风险,在某些情况下,该技术还能够帮助完善携带BRCA1/2突变女性进行乳腺癌发病风险的评估,乳腺癌是一种影响女性健康的常见癌症,BRCA1/2基因突变常被认为是引发遗传性癌症的主要原因,但其在所有潜在的遗传诱发条件中仅占到了15%至20%的比例。

这种新型的基因检测技术能够根据个体DNA的遗传突变(单核苷酸多态性,SNPs)来评估其患乳腺癌的风险,研究者发现了18个SNPs的突变或许能够帮助预测不携带BRCA1/2突变女性的乳腺癌风险,当单一存在时这些突变所产生效应较小,但当结合起来后会明显增加或降?#22242;?#24615;患乳腺癌的风险。文章?#26657;?#30740;究人员?#24515;?#20102;451名有乳腺癌患病史的女性(112名携带BRCA1/2突变)进行研究,他们对比了研究组侵袭性乳腺癌的诊断及遗传特性上的差异;随后对参与者血液样本的DNA进行分析来确定个体机体的遗传组成。为了进行总体的风险评估,研究人员将多种风险因素纳入到了研究之?#26657;?#21253;括参与者首?#32441;?#20272;时的年龄、?#26131;?#21490;、体重和身高等信息。

很多最初具有高风险(30%及以上)的女性?#24613;?#37325;?#36335;?#31867;为低风险群体,研究者对该群体对象并不推荐进行乳腺癌风险降低的乳?#22771;?#38500;术;同时研究者还表示,选择进行乳?#22771;?#38500;术且携带BRCA1/2突变的女性的数量从原来的50%降低到了36%。

最后研究者Lester Barr表示,随着更高准确性基因检测技术的?#36866;潰?#26410;来我们将能够更好地预测女性患乳腺癌的风险,相比一刀切的方法而言,我们将能为不同风险的患者提供个体化的预防和治疗性措施;我?#19988;?#38750;常激动能够看到新型基因检测技术不断推向临床实践,未来更多靶向性的方法或将能够更精准地帮助预测女性的乳腺癌患病风险。


6液体活检技术或?#22411;?#25104;为早期方便检测肝细胞癌的新型手段

最近,一项发表在国际杂志Nature Materials上的研究报告?#26657;?#26469;自加州大学圣地亚哥医学院、穆尔斯癌症?#34892;?#21644;中山大学癌症研究?#34892;牡然?#26500;的研究人员基于对包含循?#20998;?#30244;DNA(ctDNA)的血液样本进行研究开发了一种用于肝细胞癌早期诊断和预后判断的?#36335;?#27861;。

肝细胞癌是成年人中一种常见的原发性肝癌,其也是引发很多癌症患者死亡的主要原因,每年因肝细胞癌死亡的人数大?#21152;?/span>74万人,而?#36335;?#24739;者数量则超过了78万;?#22771;?#27599;年在美国有超过4万人都会被诊断为肝细胞癌,每年大?#21152;?.9万人会因该病死亡,?#22771;?#32925;癌的发生率在逐年上升。

研究者Scott Lippman博士表示,在过去10年间,肝细胞癌和其前体—非酒精性脂肪性肝炎的患者数量发生了显著增加,而且其不成比例地影响着西班牙裔男性患者;这项研究报告?#26657;?#25105;们首次研究支持了利用ctDNA来进行癌症诊断的方法。对于很多癌症而言,早期检测能够明显改善患者的预后和生存率,部分是由于局部治疗要比?#20302;?#27835;疗的疗效更大,但当前检测肝细胞癌的方法主要依赖于成像和一种非特异性肿瘤标志物—甲胎蛋白的血液检测手段。

研究者Kang Zhang表示,非侵入性的血液检测或液体活检技术为我们提供了很好的选择,然而?#22771;?#25105;们在开发?#34892;?#31579;查肝细胞癌的基于血液的检测手段上并没有取得很大进展,唯一的血液检测手段(甲胎蛋白检测)因缺乏较高的敏感性常常会限制临床上的使用。

很多液体活检技术会通过检测ctDNA来发挥作用,ctDNA是肿瘤细胞进入到机体血液中的遗传物?#21183;?#27573;,据研究者介绍,相比其它癌症检测方法而言,液体活检常常能表现出更多的优势之处;其具有一定的为微创性,能够在治疗期间的任何时间完成,同时还能帮助临床医生实时监测患者机体肿瘤所发生的分子改变,同时ctDNA还能够潜在展现出患者癌症恶性程度的完整分子图谱,而肿瘤液体活检只能局限于被检测的肿瘤部分。

DNA甲基化能够调节基因的表达,而基因中广泛性的DNA甲基化通常会诱导基因表达被关闭,增加肿瘤?#31181;?#22522;因的甲基化程度是肿瘤发生的早期事件,这也就表明,DNA甲基化模式的改变或许是肿瘤出现的一个良好的预测器。这项研究?#26657;?#30740;究者Zhang及其同事对成千上万名肝细胞癌患者及健康对照个体机体的甲基化特性进行分析,最终鉴别出了一系列和肝细胞癌相关的甲基化标志物,随后研究者对1098名?#19978;?#32990;患者及835名正常对照个体进行研究,利用多种机器学习手段和统计学方法检查了这些标志物在检测和评估肝细胞癌上的效率。

最后研究者Zhang说道,相关研究结果让我们非常高兴,在大型的临床队列研究?#26657;?#22522;于血液的肝细胞癌诊断与肿瘤负荷、疗法?#20174;?#20197;及癌症的进展程度高度相关,如今肿瘤学家们在如何检测肝细胞癌及评估相应疗法效率上的?#29616;?#38750;常有限,这项研究就为他们提供了一种新型?#34892;?#30340;方法?#20174;?#29992;于恶性实体瘤以及肝细胞癌等多种癌症的研究和探索。

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