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【鼎晶快报*2017.10月刊】行业风向

发布时间:[2017-11-02 ]

1?#34892;?#29575;90%!肺癌新靶向药劳拉替尼Lorlatinib疗效显著

在近日举行的第18届世界肺癌大会上,一款全新的针对ALK患者的抗癌药--劳拉替尼(Lorlatinib)公布重磅二期临床数据:针对不同类型的ALK患者,?#34892;首?#39640;达90%!

肺癌中的特殊群体--ALK阳性非小细胞肺癌

肺癌是全球癌症?#21171;?#30340;主要原因,也是中国癌症中的“头号杀手?#34180;D壳埃?#32954;癌的标准治疗方法有四种:手术、化疗、放疗和靶向治疗(免疫治疗作为一种新型疗法前景广阔,但在国内还较为滞后)。

肺癌中,非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型,占所有肺癌比例的85-90%,其中大?#21152;?-8%携带ALK基因突变。ALK与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关,在多种肿瘤细胞中高表达,因此也是一个关键的癌症治疗靶点。

据统计,2015年中国?#21152;?3万人患上肺癌,其中就有将近58.4万人为非小细胞肺癌,这当中又有3.27万属于ALK基因突变肺癌。

相较无ALK基因突变的患者,ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗选择曾非常有限,出现脑转移的几率更高,直至ALK靶向药物出现,情况才得以改观。

ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗

?#22771;埃?#38774;向药物是ALK基因突变肺癌患者的首选治疗方案。其一线靶向药物为克唑替尼(Crizotinib),2011年在美国上市后引起轰动,彻底改变了携带ALK染色体重组的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。不过,该药的局限性在于,大部分患者在接受治疗后的12个月内就产生耐药,并发生获得性耐药突变,在发生脑转移的患者中的疗效更是十分有限。

于是,科学家们又研制出了多个疗效好、毒性低的第二代ALK?#31181;?#21058;,如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib等。2017年6月22日更新的《NCCN非小细胞肺癌临床实践?#25913;稀罰?017.V7)版本中,正式确立Alectinib为ALK阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗的地位(1级推荐),推翻了Crizotinib长期“霸主”地位。

耐药难题,催生第三代ALK?#31181;?#21058;

为了应对经克唑替尼及第二代ALK?#31181;?#21058;治疗后耐药,以及出现中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者,科学家们继续研发第三代ALK?#31181;?#21058;--Lorlatinib。作为新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶?#31181;?#21058;,lorlatinib专门用于?#31181;?#21487;以驱使肿瘤对其它ALK?#31181;?#21058;耐药并穿透血脑屏障的基因突变,在2期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移的?#24535;?#30103;效。

该试验包含了275名NSCLC患者,根据生物标志物(ALK阳性或ROS1阳性)和之前的治疗?#36824;?#20026;6个队?#23567;?#35797;验数据表明:

 ·Lorlatinib在未经治疗的ALK阳性患者中的总缓解率(ORR)为90%,同时其颅内总缓解率(IC-ORR)为75%;

·对于既往以克唑替尼治疗过的ALK阳性患者,不管是否有过化疗,Lorlatinib治疗的总缓解率为69%,颅内总缓解率为68%;

·在既往以非克唑替尼ALK?#31181;?#21058;治疗过的ALK阳性患者中,不管是否有过化疗,其总缓解率为33%;

·而对于ROS1阳性患者,不管以前是否接受过治疗,其总缓解率为36%。


2无?#24202;?#21069;基因测序需求分析,市场需求旺盛

无?#24202;?#21069;基因测序技术优势

胎儿的DNA是游离片段,片段很小,人的基因组中还有大量重复序列,在二代测序技术出现之前根本无法准确而稳定的通过母亲的外周血检测胎儿的基因组。通常采用的羊膜腔穿刺等检测手段,虽然检测的准确率也很高,但是存在着手术的流产风险。

无创DNA产前检测技术通过采取孕妇静脉血,利用二代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段(包含胎儿游离DNA)进行测序,并将测序结果进行生物信息分析,可以从中得到胎儿的遗传信息,从而检测胎儿是否有染色体异常的疾病。

另外,传统的血清学筛查方法是根据孕妇的年龄、孕周、激素水平以及体重等参数进行计算得出结果,其假阳性率较高,也存在较大的漏检风险;而传统的产前诊断采?#20204;?#20837;性取样方法,如绒毛取样、羊水穿刺和胎儿脐静脉穿刺等,这些操作虽然可以确诊胎儿是否?#21152;?#26579;色体非整倍体,但穿刺伤口可能导致感染、一定几率的流产等风险。

所以,相比于传统的检测方法,无?#24202;?#21069;基因检测只需抽取5-10ml母体静脉血,做到无创伤取样,避免了流产风险和宫内感染的可能性。同时,基于高通量测序技术,无?#24202;?#21069;基因检测准确率达到99%以上,?#19968;?#23381;12周即可接受无?#24202;?#21069;基因检测,能够尽早的发?#27835;?#39064;,?#38712;?#39044;防治疗。

?#22771;?#24212;用最广泛的基因检测主要为筛查出腹中胎儿的先天性疾病、预测未来罹患某些癌症的概率、评估使用某些药物的疗效和副反应。

无?#24202;?#21069;基因测序市场需求

二胎政策实施后,中国将有9000万女性能够生二胎,这相当于德国的总人口数。在这9000万女性中,60%的女性年龄至少在35岁(即有5400万高龄产妇),这会增加她们在怀孕期间患并发症的风险。

据统计,2016年,我国共有1846万小孩出生,其中大?#21152;?76万高龄高危产妇,1570万普通产妇。2016年我国高龄产妇无?#24202;?#21069;基因测序渗透率大概在20%左右,而非高龄产妇无?#24202;?#21069;基因测序渗透率大概在3%左右,因此可以大致得知我国无?#24202;?#21069;基因测序市场规模约为28.64亿元。

2017年1-5月,由于二胎政策的逐渐深入,全国住院分娩活产数达到740.7万人,较去年同期增加了7.8%。根据人口预测,近期将出现生育高峰,而其中有部分产妇为高龄二胎产妇。因此照着这个趋势下去,预计2017年到2020年,高龄孕产?#20037;?#24180;将达到300万人以上,约是往年的1.3倍,对产科、儿科服务量与安全提出挑战。因此随着技术的成熟,市场的需求将会更大。

可以预见,2017-2022年,我国将迎来生育高峰期,到2022年,我国新出口人数大概在2000-2200万人之间,因此按照之前的换算比例,2022年,我国无?#24202;?#21069;检测市场容量大致在121.77-243.54亿元之间。


3液体活检新应用:精准治疗儿童眼科肿瘤

20世纪80年代后期,视网膜母细胞瘤(retinoblastoma protein )是最早确定遗传基因的癌症之一(RB1基因)。随后,科学家发现RB1基因的体细胞突变与许多其他类型的癌症有关。例如一些肺癌,乳腺癌,骨肉瘤和黑色素瘤中,已经报道了RB1基因的突变。RB1基因的发?#28382;?#36827;了肿瘤的个体化治疗时代,从根本上改变了乳腺癌,肺癌等癌症的精准治疗。

但在视网膜中出现这些罕见肿瘤的儿童们至今尚未能获益于这一波精准诊断和治疗方法。这在很大程度上是因为医生无法在保存眼睛的同时进行肿瘤活检以获得可以指导治疗的基因信息。

最近,洛杉矶儿童医院(Children’s Hospital Los Angeles)的一名年轻肿瘤学家Jesse Berry博?#31185;局本?#36827;行了一项研究,她巧妙地使用了在化疗期间从眼睛中去除的液体作为检测样本,过去这些液体通常直接被丢弃。从这些液体中发现的DNA与肿瘤中发现的DNA相匹配,这一发现可能使新的液体活检成为可能。这项前期研究近期发表在JAMA眼科杂志(JAMA Ophthalmology)上,其初步结果显示有可能开发出一种安全无创的方法来进行视网膜母细胞瘤肿瘤活检。

36岁的Jesse Berry博士是南加州大学Roski眼科研究所(University of Southern California’s Roski Eye Institute)助理教授,洛杉矶儿童医院(CHLA)儿科眼科肿瘤医生。她长期以来一直苦恼于无法告诉那些患视网膜母细胞瘤的孩子的?#25913;该?#27835;疗的预后。即使在看起来相同的情况下,一些患者对标准化疗很快反应,病情迅速好转,而其他患者经过多年的艰难治疗也没有积极反应。在其他癌症中,肿瘤组织活检可以指导肿瘤学?#20063;?#21462;最佳治疗方案。但是,视网膜是眼球后部薄薄的一层神经细胞,对其进行组织活检可能导致肿瘤细胞?#22836;?#21040;身体和大脑的其余部分,造成癌症扩散。

“对视网膜母细胞瘤基因的了解,开辟了肿瘤基因的研究领域,使许多癌症患者受益匪?#24120;?#20294;却未能使视网膜母细胞瘤患者受益“,Berry博?#20811;担骸?#36825;很有讽刺意味?#34180;?/span>

几年前,Berry博士对视网膜母细胞瘤患者的眼睛进行常规化疗注射,在这个过程中她需要首先移除极少量的液体。 “当我丢弃含有液体的注射器时,一个想法闪过——也许在这些液体中会有一些有用的东西?#20445;?#22905;说: “那天晚上我就开始写我的研究计划。”

视网膜母细胞瘤是最常见的儿科癌症之一,但仍相?#38498;?#35265;。它每年影响美国约300名儿童,其中大多数在五岁以下。在许多发展中国家,视网膜母细胞瘤仍然是致命的疾病,由于?#28216;?#23601;医,肿瘤往往可以进展到突出到眼球外。而在美国,生存率接近98%。

但许多?#21152;?#20405;略性肿瘤的儿童,如Berry在2015年治疗的4岁的Damian Salgado,仍然必须进行眼球摘除手术。不幸中的?#20197;?#26159;,Damian失去的眼睛成为了新研究的关键。

Damian出生于2013年6月,他?#21152;?#26579;色体缺失和发育迟缓。在2015年,Damian的母亲Kati Parra女士注意到她儿子的眼睛看起来奇怪。 “有一种眩光,”她说。她和她的丈夫四处寻医,从他们拉斯维加斯的儿科医生转到一名眼科医生,然后?#19994;?#20102;一名视网膜专家,最后到了洛杉矶儿童医院,这是北美屈指可数的几?#26131;?#38376;从?#29575;?#32593;膜母细胞瘤治疗的儿童医院之一。

MRI显示癌症?#28082;?#27809;有转移到Damian的大脑。但肿瘤已经进展得太大,他们不得不立即摘除Damian的右眼。Damian后续接受了六轮化疗,以确保消除所有的癌症细胞。Damian已经无癌生存了两年,他现在在学前班,并且像许多4岁的孩子一样,着迷于消防车、警车以及爸爸手机上的游戏。

Parra女士表示,她决定?#24066;鞤amian的眼睛和眼睛液体被用于Berry博士的概念验证研究(他是三名患者之一),因为她不希望其他?#25913;?#32463;历她所经历的痛苦。这些患病儿童会遭遇实际生活的挑战,比如Damian厌恶骑自行车是因为缺乏对视觉深度的判断。还包括悲伤,因为她依然为儿子失去眼睛感到悲?#30784;!?#25105;们每天都要面对,”她说:“我们每天把他的假眼取出来,清理干净,然后度过每一天。“

Berry博?#20811;担?#24456;少人相信她们能够在眼内液体——?#20811;?#20013;?#19994;?#32959;瘤DNA。?#20811;?#20301;于与视网膜肿瘤不同的腔体内,而且他们知道,即使?#20811;?#20013;有肿瘤DNA,也将只是以很难检测的微小片段形式存在。

负责CHLA的视网膜母细胞瘤计划和南加州大学Roski眼科研究所眼科肿瘤服务的Jonathan Kim博士也是该研究的一?#34180;?#22905;们合作检测到了?#20811;?#20013;的肿瘤DNA,这些微小片段可能是肿瘤细胞?#21171;?#21644;分解时被?#22836;?#20986;来的。

新的液体活检技术可能向视网膜母细胞瘤患者提供更个体化的、基于基因的癌症治疗的第一步,这将有望保住更多患者的视力和眼睛。在侵略性超常的肿瘤的情况下,当眼睛已经不可挽救时,这一信息?#24066;?#21307;生尽早移除眼睛,使孩子免受多年不必要的化疗。

Berry博?#20811;担骸?#20316;为一名医生,当你已经奋战三年试?#32426;煬日?#21482;眼睛时,最后决定进行摘除手术是让人备受打击的。”

标准化疗药物不能专门阻断视网膜母细胞瘤肿瘤,而是广泛地?#31181;?/span>DNA复制。因此化疗的效果因人而异。Berry说,约50%至70%的侵袭性肿瘤患者对标准化疗无反应,导致肿瘤复发。对于化疗无效的患儿,可以选择使?#32654;?#20923;治疗和激光治疗?#22836;?#30103;——最后的方法是手术去除受影响的眼睛。另一方面,化疗也会导致许多副作用,如贫血、感染、脱发和骨髓损伤。

通过Kim博士和Berry博士开发的液体活检方法,眼科医生相对简单的进行?#20811;?#37319;样,然后交给具有适当专业知识的基因实验?#21307;?#34892;遗传针对测试。有望能够发现能特异性地针对视网膜母细胞瘤的精准治疗方法,以及关于哪些肿瘤可能对化疗有抵抗的信息。

视网膜母细胞瘤专家对这一发现感到兴奋,因为他们以往不能够在不摘除眼球的情况下获得该肿瘤样本。

我们希望视网膜母细胞瘤的诊断测?#38498;?#27835;疗方法早日开发成功,使更多儿童能够保住眼睛和宝贵的视力。


4NIH11家药企携手推进免疫疗法

美国国立卫生研究院(NIH)与11家知名生物制药公司建立了“加速癌症治疗的合作伙伴关系?#20445;≒artnership for Accelerating Cancer Therapies, PACT),这是一项为期5年、耗资2.15亿美元的公共与私人研究机构的合作,是美国“癌症登月计划?#20445;–ancer Moonshot)的一部分。

PACT将首先关注在识别、开发和验证标准化的疾病和治疗响应的生物标志物,推进新的免疫疗法。这项合作伙伴关系将由美国国立卫生研究院基金会(FNIH)管理,美国FDA担任咨询职务。

“这项新的公共与私人合作伙伴关系是抗癌领域的重大进步,也能真正助力推进免疫治疗,”代理卫生与公共服务部(HHS)部长Eric Hargan博士表示:“我们对这一合作伙伴关系感到兴奋,这将加强已经在HHS上进行的努力。”

新的免疫疗法已经在某些癌症病例中产生了显着的效果。这也是生物制药公司大力投资的焦点,为那些对其它疗法没有响应的患者提供新的治疗选择。但免疫疗法并不是适合所有的患者。开发并标准化生物标志物来了解免疫疗法如何在部分患者中起效,并预测患者对治疗的反应,是最大化从该疗法中受益的人群的迫?#34892;?#27714;。

“我们已经看到免疫疗法的显着反应,通常可以彻底根除某些患者的癌症,”NIH院长Francis S. Collins博?#20811;担骸?#25105;们需要为更多的人和更多类型的癌症带来这种成功和希望,而且我们需要尽快做到这一点。像PACT这样的系统方法将有助于我们更快地取得成功。”

PACT将促进生物标志物的系统和统一的临床检测,以促进我们对癌症治疗响应和耐药机制的理解。在该合作下进行的研究还会通过定义一系?#24615;?#21508;种研究中进行测试的标准化生物标志物,将免疫和其他相关肿瘤生物标志物整?#31995;?#20020;床试验中。这种方法可以实现一致的数据生成和统一的检测方法,以支持数据的重现性、跨试验数据的?#26432;?#24615;,以及发现和验证用于免疫疗法和相关组合治疗的新的生物标志物。PACT还将促进所有相关方的信息共享,更好地协调临床工作,调整研究方法,减少重复,并进行更多的高质量试验。

“这一复杂的科学和组织挑战无法被任何一个单独行动的组织?#34892;?#22320;解决,”FNIH总裁兼执行董事Maria C. Freire博?#20811;担骸?#30456;反,它需要公共和私人合作伙伴投入精力和资源紧密合作。”

PACT项目的合作伙伴包括艾伯维(AbbVie)、安进(Amgen)、勃?#25351;?#27575;格翰(Boehringer Ingelheim)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、Celgene、罗氏成员基因泰克(Genentech)、Gilead Sciences、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、强生旗下杨森(Janssen)公司、诺华(Novartis)生物医学研究所和辉瑞(Pfizer)公司。制药研究和制造商协会(PhRMA)还会提供额外的支持。这11?#28082;?#20316;伙伴将通过FNIH每年投入100万美元,?#20013;?#20116;年,实现?#25509;?#37096;门总投资5500万美元。NIH将在资金可用的情况下在五年内投入1.6亿美元。

NIH的美国国家癌症研究所(NCI)最近颁发了合作协议,五年出资5360万美元以支持4个癌症免疫监测和分析?#34892;模–IMAC)和癌症免疫数据共享(CIDC)。这4个CIMAC和CIDC将形成一个实验?#34892;耐?#32476;,支持成人和儿童免疫疗法试验。 CIMAC的研究人员将进行深度肿瘤和免疫分析,所得数据将?#21344;?#22312;CIDC数据库中,用于探索免疫反应的生物标志物。这一网络也将为PACT项目需要的核心实验室、检测开发和数据库功能提供基础。

NCI合作协议的4所CIMAC和CIDC包括Dana-Farber癌症研究所(CIMAC和CIDC)、斯坦福大学癌症研究所(CIMAC)、西奈山?#37327;?#21307;学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的精准免疫学研究所和Tisch癌症研究所(CIMAC)和MD安德森癌症?#34892;模–IMAC)。

“NCI对免疫疗法基础和转化研究的长期支持,为近期在这一领域取得的巨大临床成果铺平了道路,”NCI代理所长Douglas R. Lowy博士表示:“这一合作伙伴关系,以及合作伙伴致力于让更广泛的研究界可以公开访问的数据,将有助于我们在寻?#20197;?#31119;更多患者的癌症治疗方面?#20013;?#36827;步。

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