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TOP2A基因

发布时间:[2016-08-23 ]

相关化疗药物:依托泊苷、阿霉素、表柔比星等

DNA拓扑异构酶(Topoismoerase,TOP)是细胞内重要的核酶,主要通过催化作?#37238;?#21464;DNA的拓扑结构。真核细胞的拓扑异构酶主要分为TOP1TOP2。其中,在催化过程中形成的中间产物造成DNA双链短暂断裂的称为TOP2。在细胞DNA复制、转录和有丝分裂等重要的生命过程中,TOP2都发挥重要作用。基于对TOPO在细胞中关键作用的认识,对该类化合物的研究一直是抗肿瘤药物研发的热点之一。目前已上市的拓扑异构酶II抑制剂有依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、?#38142;?#27604;星、表柔比星和米托蒽醌等。

TOP2A的作用在于介导DNA双链解螺旋(断裂和再连接),其抑制剂抗癌作用并不在于抑制酶本身的活性,而在于促使酶DNA断裂复合物的形成,使平衡反应趋向于酶DNA断裂复合物,延长其半衰期并使其稳定,干扰TOP2A介导的DNA再连接反应,导致DNA单链或双链断裂,影响DNA复制,从而启动细胞凋亡程序而导致细胞死亡。

依托泊苷(etoposideEtoposide)为细胞周期特异性抗肿瘤药物,是DNA拓扑异构酶II抑制剂,作用于晚S期或G2期,通过直接作用TOP2A或仅与双链DNA中的一条链结合以影响TOP2A功能。TOP2有TOP2ATOP2B两种亚型,研究表明TOP2A酶活性的降低或表达水平降低都会造成依托泊苷耐药。最新研究进展显示,在乳腺癌、结直肠癌、肝细胞性肝癌等肿瘤中,TOP2A的过表达与早期发病、药物治疗反应的改变及较差的预后相关,并?#20197;?#31034;TOP2A基因扩增可能是导致这些变化的内在机制。

阿霉素/多柔比星为细胞周期非特异性化疗药物,其作用机制在于可直接作用于DNA,插入DNA的双螺旋链,使双链解螺旋,抑制DNARNA的生物合成。研究表明TOP2A的表达水平可作为预测患者?#26242;?#29615;霉素类化疗药物敏感性的分子靶标。TOP2A的表达水平高的患者对药物敏感。



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